208
阅读
0
评论
分享
短篇论著
RPR在乙型肝炎性肝纤维化诊断和预测严重程度中应用价值的评价
中华检验医学杂志, 2017,40(07): 532-534. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2017.07.012
摘要
引用本文: 丁予昀, 王海军, 廖昭平, 等.  RPR在乙型肝炎性肝纤维化诊断和预测严重程度中应用价值的评价 [J]. 中华检验医学杂志,2017,40( 7 ): 532-534. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2017.07.012
正文
作者信息
基金  关键词  主题词
English Abstract
评论
阅读 208 引用 0
相关资源
视频 0 论文 0 大综述 0
以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载 ×

肝纤维化是肝脏对各种病因所致的慢性、非自限性肝损伤的一种可逆的创伤修复反应。准确诊断肝纤维化、预测肝纤维化严重程度,对诊疗工作极为重要。肝脏活组织检查仍是肝纤维化的金标准,但其无法满足动态预测肝纤维化严重程度及动态监测疗效。临床迫切需要无创、可重复、快速检测的诊断指标。我国Chen等[1]提出基于乙肝的红细胞平均分布宽度-血小板比率(red cell volume distribution width-platelet ratio, RPR)模型。Chen等[1]研究发现该模型诊断乙肝性肝纤维化患者时的诊断效能优于纤维化4-指数(Fibrosis-4 index, FIB-4)模型、AST/血小板比值(AST/platelet ratio index, APRI)模型等其他模型;但未深入研究RPR对非乙肝性肝纤维化的诊断效能以及在肝纤维分级诊断中的临床价值。

本研究的宗旨是比较评估RPR和Forns指数( Forns index, Forns)、FIB-4模型、APRI模型、S指数(S index,S)在诊断乙肝性肝纤维化患者中的临床价值,探讨RPR在诊断非乙肝性肝纤维化患者中的临床价值以及在肝纤维化分级诊断中的作用。本研究拟尝试通过RPR、APRI、FIB-4、Forns、S与肝纤维化组、肝癌组、肝良性病变组、胆结石组4个疾病组的相关性分析比较,探讨RPR与肝纤维的相关性是否高于其他慢性肝脏疾病组,以及是否高于其他模型;通过分析比较ROC曲线,RPR在肝纤维化组的诊断效能是否优于APRI、FIB-4、Forns、S,探讨RPR在诊断乙肝性/非乙肝性肝纤维化中的临床价值;通过分析RPR在肝纤维化分级各级中的分析与比较,探讨RPR在预测肝纤维化严重程度中的临床价值。

一、对象与方法
1.对象:

收集2010年1月至2014年12月于浙江大学附属第二医院就诊并确诊的患者共1 282例,其中肝纤维化131例、肝癌620例、肝良性病变430例(病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病、肝脏血管性疾病、肝脏良性实性病变、肝脏肉芽肿和肝脓肿)、胆结石101例。疾病诊断符合2015年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》和临床肝胆病杂志第30卷第3期的[2]《中国肝病诊疗管理规范》,肝纤维化分级参照Metavir系统。本研究经过本院伦理委员会批准,并获得患者知情同意。排除标准:肝移植、遗传性肝病、原发性肝癌、自身免疫性肝脏疾患、血液系统疾病、慢性阻塞性肺病、肾功能衰竭、糖尿病、其他恶性肿瘤、合并人类免疫缺陷病毒感染;1周内进行血液透析、腹膜透析、输血或应用血制品、服用影响机体凝血机制以及损伤红细胞、影响红细胞正常新陈代谢的药物,1个月内应用降酶药,1年内接受抗纤维化或抗病毒治疗。

2.仪器与试剂:

AU5400全自动生化分析仪、LH750血常规仪、试剂、校准品、质控品均购自美国贝克曼库尔特公司。

3.实验室检测:

所有血清学指标在手术前、肝脏活组织病理检查、输血以及应用血液制品之前取样。血常规标本在采集后30 min内检测;其余检测项目为当日空腹用分离胶促凝管采集,当天检测。

4.计算公式:

RPR=红细胞分布宽度(RDW)÷血小板(PLT)。FIB-4=[年龄×天门冬氨酸氨基转移酶(AST)]÷[PLT×丙氨酸氨基转移酶(ALT)2]。APRI=AST相对其正常上限值的倍数×100/PLT。Forns==7.811-3.131×lnPLT(109/L)+0.781×lnγ-谷氨酰转移酶((gamma glutamyl transferase, GGT)(U/L)+3.467×ln年龄-0.014×总胆固醇(Tch)。S=1 000×GGT÷[PLT×白蛋白(albumin,Alb)2]。

5.Metavir病理组织学肝纤维化分级标准[3]

F0:无纤维化;F1:汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成;F2:汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成;F3:多数纤维间隔形成,但无硬化结节;F4:肝硬化。

6.统计学分析:

用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量数据因不满足正态性,用中位数(四分位数)表示,组间均数比较采用秩和分析检验,Mann-Whitney检验,以P<0.05为差异有统计学意义。相关性分析采用Spearman双变量相关分析。以肝纤维化组为病例组,肝良性病变组、胆结石组、肝癌组为对照组,绘制ROC曲线,根据AUC、敏感度、特异度、准确度、Yound指数分析评估各指标的诊断价值。

二、结果
1.RPR、APRI、FIB-4、Forns、S在4组肝脏疾病中的比较:

在乙肝患者中,RPR在肝纤维化组0.346(0.175~0.496)、肝癌组0.101(0.076~0.144)、肝良性病变组0.091(0.071~0.135)与胆结石组0.091(0.068~0.126)中的比较差异有统计学意义(χ2值64.813,P<0.05);其余4个模型APRI(χ2值46.611,P<0.05)、FIB-4(χ2值51.191,P<0.05)、Forns(χ2值58.767,P<0.05)和S(χ2值35.957,P<0.05)在4个疾病组间的差异亦有统计学意义。

在非乙肝患者中,RPR在在肝纤维化组0.099(0.073~0.323)、肝癌组0.081(0.063~0.106)、肝良性病变组0.095(0.693~0.130)与胆结石组0.080(0.066~0.101)中的差异也有统计学意义(χ2值31.359,P<0.05)。其余3个模型APRI(χ2值50.001,P<0.05)、FIB-4(χ2值38.042,P<0.05)、Forns(χ2值80.996,P<0.05)和S(χ2值122.761,P<0.05)在4个疾病组间的差异亦有统计学意义。

在乙肝患者与非乙肝患者中的比较中,在肝纤维化组,RPR (Z=-3.81,P<0.05)有统计学意义,FIB-4(Z=-3.737,P<0.05)有统计学意义,APRI(Z=-4.03,P<0.05)有统计学意义,Forns(Z=-2.935,P<0.05)有统计学意义,S指数(Z=-1.11,P>0.05)无统计学意义;在肝癌组,RPR (Z=-6.076,P<0.05)有统计学意义,FIB-4(Z=-3.227,P<0.05)有统计学意义,APRI(Z=-5.321,P<0.05)有统计学意义,Forns(Z=-1.803,P>0.05)无统计学意义,S指数(Z=-0.789,P>0.05)无统计学意义;在肝良性病变组,RPR (Z=-1.974,P<0.05)有统计学意义,APRI(Z=-2.918,P<0.05)有统计学意义,FIB-4(Z=-1.82,P>0.05)无统计学意义,Forns(Z=-1.598,P>0.05)无统计学意义,S指数(Z=-1.198,P>0.05)无统计学意义;在胆结石组,5个模型差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.RPR、APRI、FIB-4、Forns、S分别与4组肝脏疾病的相关性分析:

利用Spearman双变量相关性分析各参数与各疾病组的相关性。与乙肝性肝纤维化的相关性分析结果显示RPR最高(r=0.572,P<0.05);其次为Forns(r=0.391,P<0.05)与FIB-4(r=0.347, P<0.05)。与非乙肝性肝纤维化相关性分析显示RPR亦最高(r=0.320, P<0.05)。

3.RPR、FIB-4、APRI、Forns、S在肝纤维化中的诊断价值:

采用ROC曲线分析RPR、FIB-4、APRI、Forns及S单独用于鉴别诊断肝纤维化与非肝纤维化的效果显示,乙肝组、非乙肝组及不区分亚组的总体肝纤维化组,均以RPR的曲线下面积最大,约登指数最高。RPR乙肝组的曲线下面积分别为0.844,敏感度77.19%,特异度83.88%,约登指数0.61,最佳cut-off值0.178。RPR在非乙肝组的曲线下面积为0.668,敏感度40.54%,特异度95.90%,约登指数0.36,最佳cut-off值0.213,见表1

表1

RPR、FIB-4、APRI、Forns、及S指数对肝纤维化的诊断价值评估及最佳cut-off值

表1

RPR、FIB-4、APRI、Forns、及S指数对肝纤维化的诊断价值评估及最佳cut-off值

参数曲线下面积(95%CI)cut-off值敏感度(%)特异度(%)阳性预测值(%)阴性预测值(%)约登指数
乙肝组       
 RPR0.844(0.774~0.913)0.17877.1983.8850.0094.630.61
 FIB-40.786(0.720~0.851)3.9877.2074.0038.3094.000.51
 APRI0.746(0.672~0.819)1.34173.7072.2035.6092.900.46
 Forns0.800(0.730~0.869)10.482.1076.1041.4095.400.58
 S0.650(0.574~0.727)0.45963.2067.0028.6089.700.30
非乙肝组       
 RPR0.668(0.529~0.743)0.21340.5495.9045.4595.030.36
 FIB-40.600(0.516~0.684)3.9045.9082.6018.2094.800.29
 APRI0.595(0.521~0.670)1.80736.5086.9019.0094.200.23
 Forns0.628(0.546~0.710)10.845.9085.3020.9094.900.31
 S0.626(0.565~0.686)0.31060.8062.9012.2095.000.24
4.RPR值随肝纤维化分级逐级递增:

依据Metavir肝纤维病理分级系统,将131例肝组织活检涂片优良的肝纤维化患者分F0、F1、F2、F3、F4共5级。按RPR四分位水平分为4组,做相对危险度分析,并分别经年龄、是否伴发乙肝校准。F≥4时,RPR值Q2、Q3、Q4相对于最低组Q1患者的相对危险度OR(95%CI)分别为4.57(1.58~13.23),14.62(3.68~58.13),22.65(4.60~111.59),P<0.001;随着RPR值的递增,患者肝纤维化分级的风险是递增的,且具统计学意义。经年龄、肝炎、年龄及肝炎校准后的OR也如此依次递增。F≥3时,RPR值Q2、Q3、Q4相对于最低组Q1患者F≥3的相对危险度OR(95%CI)分别为3.36(1.02~11.05),19.20(2.32~159.18),19.2(2.32~159.18),P<0.001;经年龄校准后则分别为1.59(0.41~6.17),12.58(1.43~110.50),19.89(2.23~177.71),P<0.001。F≥3时,经年龄校准后,随RPR值的递增,患者肝纤维化分级的风险逐级递增。由此可见RPR可用于评估肝纤维化严重程度,明显肝纤维化时(F≥4)时可不需经年龄、是否伴发乙肝校准;未达到明显肝纤维化时(F≥3)需经年龄校准。

三、讨论

RPR是一个基于乙肝建立的诊断肝纤维化无创模型,新近的一些研究拓展了RPR在诊断丙肝性肝纤维化、非酒精性脂肪肝性纤维化中临床应用价值的探讨。为进一步深入探讨RPR与肝纤维化的相关性,RPR与乙肝、丙肝、非酒精性脂肪肝等肝脏疾病是否存在关联,本研究将肝癌、肝良性病变、胆结石纳入探讨范围,因胆结石为胆管淤积性疾患且有急性发作的特点,故单独列组。

RPR与肝纤维化组的相关性分析显示,乙肝与非乙肝两个组,均以RPR的相关系数最大且均为正相关,乙肝组(r=0.572,P<0.001)略高于非乙肝组(r=0.320,P<0.001);其次为Forns。RPR、Forns相对高于其他无创模型与肝纤维化的相关性。

在乙肝患者与非乙肝患者中,RPR、FIB-4、APRI、Forns、S与其余3个疾病组,肝癌组、肝良性病变组、胆结石组均无统计学相关意义(│r│<0.3或P>0.05)。

统计学相关性分析提示了无创模型与肝纤维化组紧密相关,不同于其他肝脏疾病。尤其是RPR与乙肝性肝纤维化有较显著的统计学相关意义(│r│>0.5且P<0.05)。本研究诊断肝纤维化的ROC曲线显示,乙肝组与非乙肝组,均以RPR的诊断效能最佳,且乙肝组略优于非乙肝组,这与本研究的相关性分析相一致。近年来一些文献报道RPR在诊断丙型肝炎性肝纤维化[4]、非酒精性脂肪肝性肝纤维化[5]也有良好的诊断效能,与本研究非乙肝组的结果大致吻合。表明RPR是一个诊断乙肝性肝纤维化的有效指标,对非乙肝性肝纤维化亦有一定的指示作用。RPR在诊断非乙肝性肝纤维化中的临床价值有待另行深入探讨。

本研究显示RPR值随肝纤维化分级增高呈递增趋势,Taefi等[6]也提出RPR与肝纤维化分级有显著正相关性。本研究进一步分别分析RPR在肝纤维化、显著肝纤维化中的变化趋势,在肝纤维化中需经年龄校准,这与Pan等[7]报道年龄与肝纤维分级相关大致吻合。因为肝纤维化通常是一个慢性的渐进过程,尤其慢性肝脏疾病进展至肝纤维化时年龄跨度较大。

RPR有别于其他模型,选用了RDW而非酶类指标AST、ALT等。酶类标志物是肝细胞损伤的指标,其血清水平的升高可见于所有肝脏疾患。且乙肝转氨酶波动较丙肝明显[8,9],影响了模型在诊断乙肝性肝纤维化应用中的稳定性。RDW升高一般发生在肝纤维化阶段的肝脏贫血红细胞寿命缩短时。且RDW值随肝纤维化病程进展而增高。Xu等[9]研究表明,RDW每升高1%,发生纤维化的危险性就提高12.1%。Chen等[1]报道RPR在乙肝性肝纤维化患者中显著增高,RDW值伴随乙肝性肝纤维化病程进展而增高。Karagöz等[4]报道明显乙肝性肝纤维化患者的RPR值显著高于非乙肝性肝纤维化患者的RPR值,这与本研究相符合。本研究保留肝纤维化的全部5个分级,相对危险度分析显示RPR值逐渐增加,乙肝性肝纤维化分级的风险逐渐增加。RPR值升高与乙肝性肝纤维化病程进展相平行。Cengiz等[5]报道RPR与非酒精性脂肪肝性肝纤维化严重程度有明显正相关。但是Milic′等[10]早先报道RDW在酒精性明显肝纤维化与非酒精性明显肝纤维化中的组间差异无统计学意义(P=0.883),并且RDW数值的递增与酒精性脂肪肝肝纤维化(P=0.915)、非酒精性脂肪肝肝纤维化(P=0.697)的疾病严重程度差异均无统计学意义。这些对非乙肝性肝纤维化的研究表明,RPR及其主要参数RDW对非乙肝性肝纤维化可能有一定的提示作用,目前未达成共识,有待进一步深入讨论。本研究表明RPR在诊断乙肝性肝纤维化时的诊断效能优于非乙肝性肝纤维化。RPR在诊断乙肝性肝纤维化的良好诊断效能已成共识,且RPR值随乙肝性肝纤维化严重程度增加而增加,可预测肝纤维化严重程度,有利于动态监测。

总之,RPR在诊断、监测乙肝性肝纤维化中已显示出较好的诊断和监测价值,对非乙肝性肝纤维化亦有一定的指示作用。在肝纤维化分级中,肝纤维化分级严重程度随着RPR水平增高而增加,但缺乏精准性,与本研究收录样本量较小有关。故RPR可作为临床诊断与治疗监测乙肝性肝纤维化的有力补充,但仍无法完全替代肝活检。同时,本研究是一个单中心的研究,代表整体存在一定的偏差。今后的研究方向可聚焦在优化RPR在肝纤维化上的诊断效能,尤其是肝纤维化分期诊断,且尽可能采用多中心的研究。

参考文献
[1]
ChenB, YeB, ZhangJ, et al. RDW to platelet ratio: a novel noninvasive index for predicting hepatic fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e68780.DOI:10.1371/journal.pone.0068780.
[2]
贾继东魏来侯金林. 《中国肝病诊疗管理规范》白皮书(节选)[J]. 临床肝胆病杂志201430(3): 197-209. DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2014.03.002.
[3]
中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 肝脏2015, 21(12): 915-932. DOI:10.3969/j.issn.1008-1704.2015.12.001.
[4]
KaragözE, TanogˇluA, ÜçayAet al. Mean platelet volume and red cell distribution width to platelet ratio for predicting the severity of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016, 28(7): 744-748.DOI:10.1097/MEG.0000000000000647.
[5]
CengizM, OzenirlerS. Comparative diagnostic accuracy of red cell distribution width-to-platelet ratio versus noninvasive fibrosis scores for the diagnosis of liver fibrosis in biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27(11): 1293-1299.DOI:10.1097/MEG.0000000000000445.
[6]
TaefiA, HuangCC, KolliK, et al. Red cell distribution width to platelet ratio, a useful indicator of liver fibrosis in chronic hepatitis patients[J]. Hepatol Int, 2015. 9(3): 454-460.DOI:10.1007/s12072-015-9638-9.
[7]
PanY, MuheremuA, WuX, et al. Relationship between platelet parameters and hepatic pathology in patients with chronic hepatitis B infection - a retrospective cohort study of 677 patients[J]. J Int Med Res, 2016, 44(4): 779-786.DOI:10.1177/0300060516650076.
[8]
程捷瑶马红建立乙型肝炎患者肝纤维化无创诊断模型的现状[J]. 肝脏2013, 18(12): 856-858.
[9]
XuWS, QiuXM, OuQS, et al. Red blood cell distribution width levels correlate with liver fibrosis and inflammation[J]. Medicine(Baltimore), 201594(10): e612.DOI:10.1097/MD.0000000000000612.
[10]
Milic'S, Mikolasevic'I, Radic'M, et al. Clinical utility of red cell distribution width in alcoholic and non-alcoholic liver cirrhosis[J]. Coll Antropol, 2011, 35Suppl 2: 335-338.
 
 
关键词
主题词